ChemBioScreen un réseau unique réunissant les compétences françaises en chemobiologie

La chemobiologie (ou "chemical biology") vise à appliquer les techniques et les outils développés par la chimie, très souvent des petites molécules, pour comprendre le Vivant. Grâce au développement de techniques massivement parallèles telles que le criblage automatisé ou la chimie combinatoire, et grâce aux progrès de l'informatique, la chemobiologie permet désormais d'explorer les espaces chimiques et biologiques et de comprendre leurs interrelations.

Le GDR "ChemBioScreen" regroupe un ensemble d'équipes de recherche et de plateformes de criblage impliquées dans ces approches.

En plus de son rôle d'animation, d'échanges de savoir faire, de formation  autour des approches de chemobiologie, le GDR "ChemBioScreen" a pour objectif d'interagir étroitement avec d'autres structures comme le GDR Chemoinformatique, le GIS "Chimiothèque Nationale", le GDR "BioChiMar", la communauté des utilisateurs du HCS/HCA, etc..

Des petites molécules pour explorer le Vivant

Les petites molécules de synthèse ou naturelles, sont des sondes irremplaçables pour l’exploration du Vivant. Elles permettent de perturber, pour mieux les comprendre, les fonctions biologiques, aux échelons moléculaire, cellulaire, tissulaire ainsi qu’à celui de l’organisme dans son entier. Souvent réversibles, elles sont bien adaptées à l’étude des phénomènes dynamiques et aux applications thérapeutiques. D’un point de vue historique, leur découverte a longtemps relevé de la pharmacologie qui après avoir utilisé des méthodes empiriques jusqu’aux années 1980, a ensuite développé des approches plus rationnelles, tant mécanistiques que structurales (RMN, cristallographie). Plus récemment, le décryptage du génome humain et les développements de la chimie (synthèse parallèle) ont conduit à un accroissement important du nombre de cibles biologiques à explorer et de l’arsenal thérapeutique potentiel. La sélection, à partir de l’ensemble des composés disponibles, de molécules actives sur ces nouvelles cibles biologiques potentielles est un des défis majeurs pour la recherche. Pour y faire face les chercheurs se sont appuyés sur une nouvelle stratégie reposant sur l’utilisation d’automates et de tests miniaturisés, le criblage à haut débit.

Le criblage automatisé : un outil pour découvrir de nouvelles molécules bio-actives et de nouveaux effecteurs biologiques

Chemobiologie inverse et directe

Classiquement, on distingue la chemobiologie inverse, où le criblage est utilisé pour sélectionner les petites molécules capables de se lier à des protéines purifiées et de perturber leur fonction (ou leur interaction avec d’autres protéines), et  la chemobiologie directe où des petites molécules capables de provoquer des phénotypes cellulaires spécifiques sont recherchées (criblages phénotypiques). L’accès à ces technologies peut permettre aux chercheurs non seulement de sélectionner des molécules actives sur des systèmes biologiques (molécules bio-actives, véritables outils pour explorer les fonctions cellulaires et physiologiques des protéines) mais aussi de découvrir de nouveaux effecteurs et de caractériser des nouvelles voies de signalisation. Ces approches peuvent aussi ouvrir la voie à la découverte de nouvelles molécules d’intérêt thérapeutique.

En France, l’activité de criblage à l’échelon académique s’appuie à la fois sur des plateaux techniques de laboratoire, visant à répondre spécifiquement aux besoins issus des recherches de ces laboratoires et sur des plates-formes affichant une volonté d’ouverture et collaborant avec un grand nombre de laboratoires tant chimiques (accès à des collectons variées, synthèse d’analogues) que biologiques (adaptation d’une grande variété de tests à une utilisation robotique).

Le GDR \"ChemBioScreen\" regroupe non seulement les plateformes de criblages, mais aussi les laboratoires académiques impliqués dans les approches de chemobiologie.

La Chemobiologie : une discipline en constante évolution

De part son origine pluridisciplinaire, la chemobiologie est une discipline dont le champ évolue rapidement.

Si les approches basées sur le criblage automatisé ont été à l'origine de l'essor de la chemobiologie, l'avancée scientifique des projets et les interactions entre les acteurs des différentes disciplines ont fait évoluer les concepts, les méthodologies et les questions.

Le champ couvert par la chemobiologie est désormais beaucoup plus large que celui du seul criblage et combine les idées scientifiques et les approches issues de la chimie, de la biologie et des disciplines connexes, dans l'objectif de comprendre et de manipuler les systèmes biologiques avec une précision moléculaire. Il s'agit là de la définition proposée par le prestigieux journal Nature Chemical Biology.

 Avec le recul dont nous disposons désormais, il apparaît qu'un facteur clé du succès  des approches de chemobiologie est la mise en œuvre d'interactions fluides entre les acteurs des différentes disciplines, aboutissant à des résultats majeurs contribuant à l’accroissement des connaissances sur le vivant, à l’origine de publications de haut niveau et de brevets. Ainsi, les approches intégrées reposant sur une réelle synergie entre les différents acteurs s'avèrent les plus fructueuses.

 Avec pour vocation de faciliter l'élaboration et la diffusion de ces nouveaux concepts à l'interface de la chimie et de la biologie, le GDR "ChemBioSceen" est un dispositif central pour le développement de la Chemobiologie.

Missions du réseau "ChemBioScreen"

• De contribuer à la visibilité nationale et internationale de l’activité académique en chemobiologie tant vis-à-vis des académiques que des industriels
• De partager et diffuser le savoir- faire propre à cette activité, au travers de colloques
  
• De contribuer à la formation des chercheurs et étudiants impliqués dans les approches de chemobiologie, notamment à l’aide des écoles thématiques
  
• De diffuser les perfectionnements des méthodes de criblages et d’analyse des résultats issues de la recherche, (méthodes de détection, HCS, méthodologies statistiques)
  

Au travers de rencontres, d’Écoles Thématiques et de réponse à des appels d’offres, il vise, à moyen terme,  à :

En interaction avec les chimistes

- Participer à la mise en place de chimiothèques optimisées pour la chemobiologie

Conception et synthèse de chimiothèques originales (ciblées, orientées vers la diversité, composés greffables, fluorescents, radiomarqués, etc.)

Formatage optimisé (aléatoire, duplicates, etc.)

Possibilité d’intégrer et de mutualiser des chimiothèques commerciales

- Obtenir des ressources pour répondre à la demande croissante de synthèse d’analogues structuraux (verrou post-criblage clairement identifié).

- Aider au maintien de chimiothèques de qualité, avec par exemple criblage de molécules « sentinelles », connues pour leur sensibilité à la dégradation en solution

- Modéliser et concevoir  une base de données molécules/ effets biologiques, fonctionnelle, pérenne et mutualisable,  adaptée aux requêtes et aux attentes de chaque discipline
- Offrir aux chemo-informaticiens des données fiables pour des criblages virtuels